Neuropatía inducida por el tratamiento médico del cáncer: [revisión] / Neuropathy induced by medical cancer therapy: [review]

Los avances recientes en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas han mejorado las tasas de supervivencia. Las intervenciones médicas generan diversos efectos adversos agudos que comprometen el tracto gastrointestinal y la medula ósea, mientras la neurotoxicidad tiende a ser tardía y evoluciona en el tiempo. En el sistema nervioso periférico es frecuente documentar la neuropatía inducida por el tratamiento médico del cáncer, hallazgo relacionado con la administración de agentes quimioterapéuticos utilizados para controlar los tumores hematológicos y sólidos. El tratamiento oncológico genera una gran variedad de cambios estructurales y funcionales en los nervios periféricos, incluyendo la afectación de los cuerpos neuronales del sistema de transporte axonal, del recubrimiento mielínico y de las estructuras de soporte glial. Cada agente presenta un espectro de toxicidad único que se relaciona con su mecanismo de acción, eventos que pueden mitigarse gracias a los resultados de múltiples estudios. Gracias al reconocimiento de los efectos devastadores de la neuropatía inducida por el tratamiento médico del cáncer en la calidad de vida, la investigación básica y clínica ha empezado a evaluar el papel de múltiples terapias para prevenir y tratar el daño neurológico. Esta revisión integra información seleccionada a partir de búsquedas estructuras realizadas en las bases de datos biomédicas más relevantes, haciendo énfasis en el diagnóstico y en las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas descritas como parte del manejo de la neuropatía inducida por el tratamiento médico del cáncer, que con frecuencia es subvalorada. En conclusión, la información disponible hasta el momento permite establecer los mecanismos de la enfermedad y sugiere el desarrollo de un número mayor de estudios que permitan validar las estrategias descritas hasta el momento.

Recent advances in the development and administration of therapy for malignant diseases have been rewarded with prolonged survival rates. Unlike more immediate toxicities that affect the gastrointestinal tract and bone marrow, chemotherapy-induced neurotoxicity is frequently delayed in onset and may progress over time. In the peripheral nervous system, the major brunt of the toxicity is directed against the peripheral nerve, resulting in cancer therapy-induced peripheral neuropathy. Chemotherapeutic agents used to treat hematologic and solid tumors target a variety of structures and functions in the peripheral nervous system, including the neuronal cell body, the axonal transport system, the myelin sheath, and glial support structures. Each agent exhibits a spectrum of effects unique to its mechanism of action, and recent studies in this fi eld have yielded clearer ideas on how to mitigate injury. Combined with the call for a greater recognition of the devastating effects of cancer therapy-induced peripheral neuropathy on quality of life, basic and clinical researchers have begun to investigate therapy to prevent and treat neurologic damage. This review was made based on relevant information avaliable on international databases concerning cancer therapyinduced peripheral neuropathy and summarizes the evidence for diagnosis, pharmacologic and nonpharmacologic approaches to the management of this commonly unrecognized condition. In conclusion, the information avaliable in this moment establish the mechanisms of the disease and exposes the importance of the development of statistically stronger clinical trials that complement current data available in this moment.

Valor genómico de la isocitratodeshidrogenasa(IDH1/2) en el origen yprogresión de los gliomas (OncolGroup) / Genomic value of isocitrate-dehydrogenase (IDH1/2) in glioma origin and progression (ONCOLGroup)

Introduccción. Las mutaciones heterocigotas del gen que codifica la isocitrato deshidrogenasa (IDH) ocurren con relativa frecuencia en los gliomas; sin embargo, su relevancia durante el desarrollo tumoral es desconocida. Estas alteraciones provocan una pérdida en la afinidad de la enzima por el sustrato, inhibiendo la actividad de la isoforma silvestre de la IDH1 a través de la formación de heterodímeros inactivos. La expresión forzada de la mutación IDH1/2 en cultivos celulares reduce la formación del producto de la enzima, el α-ketoglutarato (α-KG), e incrementa los niveles del factor inducido por la hipoxia tipo 1 (HIF-1α, un elemento de transcrip¬ción que facilita el crecimiento tumoral en presencia de bajas concentraciones de oxígeno, hallazgo regulado en parte por el α-KG. La expresión del HIF-1α suele ser mayor entre los gliomas portadores de la mutación IDH, en los que la vía de señalización del HIF está implicada en su progresión. Varios grupos independientes han demostrado el papel que tienen las mutaciones del gen IDH1/2 como marcador pronóstico, especialmente para los pacientes con gliomas de bajo grado y con glioblastomas secundarios que presentan un patrón oligo¬dendroglial. Este conocimiento proporciona una clara oportunidad para mejorar las estrategias diagnósticas y terapéuticas para los pacientes con gliomas, que en la actualidad no se encuentran dirigidas contra alteraciones moleculares específicas. Este artículo presenta una revisión detallada del papel de las mutaciones del gen IDH en la progresión y el mantenimiento de los gliomas, y explora algunas opciones terapéuticas dirigidas contra este entorno.

Heterozygous mutations in the gene encoding isocitrate dehydrogenase (IDH) occur in gliomas, but theirmechanistic role in tumor development is unknown. Tumor-derived IDH mutations impair the enzyme’saffinity for its substrate and dominantly inhibit wild-type IDH1 activity through the formation of catalytically inactive heterodimers. Forced expression of mutant IDH1 in cultured cells reduces formation of the enzyme product, α-ketoglutarate (α-KG), and increases the levels of hypoxia-inducible factor subunit 1 (HIF-1α, a transcription factor that facilitates tumor growth when oxygen is low and whose stability is regulated by α-KG. HIF-1α levels were higher in human gliomas harboring an IDH1 mutation than in tumors without a mutation, thus, IDH1/2 contributes to tumor progression in part through induction of the HIF-1 pathway. Numerous independent research groups had demonstrated the role of IDH mutations as a prognostic marker, especially for those patients with low grade gliomas and secondary glioblastomas with oligodendroglial pattern. This knowledge indicates great opportunities to improve diagnostic and therapeutic strategies for gliomas, whichare not currently targeted at the specific molecular alterations. This paper presents a detailed review of the role of the IDH gene mutations in progression and manteinance of gliomas, and explores some therapeutic options directed against this environment.